Zhrnutie: Výskumníci prezentujú komplexné molekulárne dynamické simulácie fúzie synaptických vezikúl.

zdroj: Texas Advanced Computing Center

Zamyslime sa na chvíľu o myslení – konkrétne o fyzike neurónov v mozgu.

Táto téma bola celoživotným predmetom záujmu Jose Rizo Raya, MD, profesora biofyziky na University of Texas Southwestern Medical Center.

Náš mozog obsahuje miliardy neurónov alebo neurónov a každý neurón má tisíce spojení s inými neurónmi. Kalibrované interakcie týchto neurónov sú to, z čoho sa skladajú myšlienky, či už ide o explicitný druh – vzdialená pamäť, ktorá sa vynára – alebo druh, ktorý sa považuje za samozrejmosť – naše periférne vnímanie nášho okolia, keď sa pohybujeme svetom.

„Mozog je úžasná sieť spojení,“ povedal Rizzo Ray. „Keď je bunka vzrušená elektrickými signálmi, fúzia synaptických vezikúl prebieha veľmi rýchlo. Neurotransmitery vychádzajú z bunky a viažu sa na receptory na synaptickej strane. To je signál a tento proces je veľmi rýchly.“

Presne to, ako sa tieto signály môžu vyskytnúť tak rýchlo – za menej ako 60 mikrosekúnd alebo milióntinu sekundy – je predmetom intenzívneho štúdia. Rovnako aj dysregulácia tohto procesu v neurónoch, ktorá spôsobuje celý rad neurologických stavov, od Alzheimerovej choroby po Parkinsonovu chorobu.

Desaťročia výskumu viedli ku komplexnému pochopeniu kľúčových proteínových hráčov a širokým ťahom membránovej fúzie pre synaptický prenos. Bernard Katz získal v roku 1970 Nobelovu cenu za fyziológiu alebo medicínu čiastočne za preukázanie, že chemický synaptický prenos pozostáva zo synaptickej vezikuly naplnenej neurotransmiterom, ktorý sa spája s plazmatickou membránou na nervových zakončeniach a uvoľňuje svoj obsah do zodpovedajúcej postsynaptickej bunky.

Thomas Sudhoff, dlhoročný spolupracovník Rizza Raya, získal v roku 2013 Nobelovu cenu za medicínu za štúdie stroja, ktorý sprostredkúva uvoľňovanie neurotransmiterov (mnohé s Rizzo Rayom ako spoluautorom).

Ale Rizo-Rey hovorí, že jeho cieľom je podrobnejšie pochopiť špecifickú fyziku toho, ako dochádza k aktivácii myslenia. „Ak by som tomu rozumel, získanie Nobelovej ceny by bolo len malou odmenou,“ povedal.

Nedávno pomocou superpočítača Frontera v Texas Advanced Computing Center (TACC), jednom z najvýkonnejších systémov na svete, Rizo-Rey skúmal tento proces a vytvoril model niekoľkých miliónov atómov bielkovín, membrán a ich prostredia, a virtuálne ich uviesť do pohybu, aby videli, čo sa stane., proces známy ako molekulárna dynamika.

Písanie eLife V júni 2022 Rizo-Rey a jeho spolupracovníci predstavili celoatómovú molekulárnu dynamiku fúzie synaptickej vezikuly, ktorá poskytla pohľad do počiatočného stavu. Výskum ukazuje systém, v ktorom je niekoľko špecializovaných proteínov „nabitých pružinou“ a čaká len na dodanie iónov vápnika, ktoré stimulujú fúziu.

„Je pripravený na prepustenie, ale nie je,“ vysvetlil. „Prečo nie? Čaká sa na signál vápnika. Neurotransmisia je o riadení fúzie. Chcete, aby bol systém pripravený na fúziu, takže keď príde vápnik, môže sa to stať veľmi rýchlo, ale ešte sa nezlúčil.“

Štúdia predstavuje návrat k výpočtovým metódam Rizo-Reya, ktorý si pamätá používanie pôvodného superpočítača Cray na Texaskej univerzite v Austine začiatkom 90. rokov minulého storočia. V posledných troch desaťročiach pokračoval v používaní primárne experimentálnych metód, ako je nukleárna magnetická rezonančná spektroskopia, na štúdium biofyziky mozgu.

„Superpočítače neboli dostatočne výkonné na to, aby vyriešili tento problém prenosu v mozgu. Preto som už dlho používal iné metódy.“ „Avšak s Fronterou môžem modelovať 6 miliónov atómov a skutočne si urobiť obraz o tom, čo sa s týmto systémom deje.“

Simulácia Rizza Raya pokrýva len niekoľko mikrosekúnd procesu fúzie, ale jeho hypotéza je, že k procesu fúzie by malo dôjsť práve vtedy. „Keby som videl, ako to začalo, tuk sa začal miešať, objednal by som si 5 miliónov hodín [the maximum time available] na Frontera“, aby sme zachytili snímku pružinových proteínov a postupný proces, v ktorom dochádza k fúzii a translokácii.

Rizzo Ray hovorí, že obrovské množstvo výpočtov, ktoré je dnes možné využiť, je neuveriteľné. „Máme tu superpočítačový systém na University of Texas Southwestern Medical Center. Môžem použiť až 16 uzlov.“ „To, čo som urobil vo Frontere, by namiesto niekoľkých mesiacov trvalo 10 rokov.“

Rizzo Ray hovorí, že investície do základného výskumu – a do počítačových systémov, ktoré podporujú tento typ výskumu – sú zásadné pre zdravie a blaho nášho národa.

Táto krajina bola veľmi úspešná vďaka základnému výskumu. Preklad je dôležitý, ale ak nemáte základné vedy, nemáte čo prekladať.“

pozri tiež

O týchto novinkách vo výskume vo výpočtovej neurovede

autor: Aaron Dubru
zdroj: Texas Advanced Computing Center
Kontakt: Aaron Dubrow – Texas Advanced Computing Center
obrázok: Fotografia bola pripísaná Josemu Rizo-Reyovi, UT Southwestern Medical Center

pôvodné vyhľadávanie: otvorený prístup.
„Simulácia celoatómovej molekulárnej dynamiky komplexov Synaptotagmin-SNARE, ktoré viažu ploché lipidové vezikuly a dvojvrstvu.Autor Josep Rizzo a kol. eLife

Zhrnutie

Simulácia celoatómovej molekulárnej dynamiky komplexov Synaptotagmin-SNARE, ktoré viažu ploché lipidové vezikuly a dvojvrstvu.

Synaptické vezikuly sú pripravené v pripravenom stave na uvoľnenie rýchleho neurotransmitera na Ca²⁺– Viaže sa na Synaptotagmín-1. Tento prípad pravdepodobne zahŕňa trans-SNARE komplexy medzi vezikulami a plazmatickými membránami naviazanými na Synaptotagmín-1 a zlúčeniny.

Povaha tohto stavu a kroky vedúce k membránovej fúzii sú však nejasné, čiastočne kvôli ťažkostiam pri experimentálnom štúdiu tohto dynamického procesu.

Aby sme objasnili tieto otázky, vykonali sme celoatómové simulácie molekulárnej dynamiky pre systémy obsahujúce komplexy prostredníctvom SNARE medzi dvoma plochými vrstvami alebo vezikulou a plochou dvojvrstvou s alebo bez fragmentov Synaptotagmínu-1 a / alebo komplexu 1.

Naše výsledky by sa mali interpretovať opatrne kvôli obmedzeným časom simulácie a absencii kľúčových komponentov, ale navrhujeme mechanické funkcie, ktoré môžu kontrolovať uvoľňovanie a pomôcť vizualizovať potenciálne stavy hotového komplexu Synaptotagmin-1-SNARE-complexin-1.

Simulácie naznačujú, že SNARE samotné indukujú tvorbu rozšírených membránových kontaktných rozhraní, ktoré sa môžu pomaly spájať, a že počiatočný stav obsahuje veľké molekulárne zostavy krížových SNARE komplexov viazaných na Synaptotagmín-1 C₂B a komplexín-1 v odpruženej konfigurácii zabraňujú predčasnej membránovej fúzii a tvorbe rozšírených rozhraní, ale udržiava systém pripravený na rýchle začlenenie pri Ca²⁺ prúdiť.